Le légendaire jeu de puzzle revient sur la Wii, agrémenté d'un mode en ligne et d'un tout nouveau mode Bactéricide! Détruisez les virus qui se trouvent dans la bouteille en plaçant correctement les gellules qui tombent afin d'aligner les capsules de couleur identique. Plus vous anéantissez de virus, plus les gellules tombent vite.

Dans Dr. Mario, vous pouvez affronter l'ordinateur dans le mode 1 joueur, affronter un ami dans le mode 2 joueurs ou mettre vos talents à l'épreuve contre des adversaires du monde entier via la connexion Wi-Fi Nintendo. Vous pouvez également envoyer une version démo à l'un de vos amis (qui se trouve dans la même région que vous) grâce à WiiConnect24.

Dans Bactéricide (inspiré du jeu de relaxation du programme d'entraînement cérébral avancé du Dr Kawashima), jusqu'à quatre joueurs peuvent utiliser leur télécommande Wii pour attraper, faire tourner et placer les gellules, tandis que leurs Mii s'efforcent de repousser les hordes de virus.